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膀胱癌組織p14ARF-p53途徑與p16INK4a-Rb途徑基因變異分析

為了解決toyota水箱加水的問題，作者葉文婷 這樣論述：

膀胱癌在世界上是一個重要的健康問題。在過去的研究中，發現位於第九對染色體的變異在膀胱癌上是最常發生的事件。而位於第九對染色體21區之抑癌基因p16INK4a/p14ARF基因，目前已知分別循Rb及p53調控路徑，控制細胞生長週期的運行。p16INK4a基因是cyclin dependent kinase inhibitor，經由Rb路徑調控細胞生長。而p14ARF基因藉與MDM2結合而穩定p53基因避免被破壞，因此是經由p53途徑使細胞週期停滯或細胞凋亡（apoptosis）。目前許多的研究也顯示p16INK4a/ p14ARF基因的去活化與細胞癌化有關。因此，此研究目

的為分析p16INK4a及p14ARF基因在膀胱癌組織變異機制並探討同一癌組織p14ARF-p53途徑與p16-Rb途徑基因變異型式。 實驗中利用南方墨點雜交法（Southern bloting hybridization）分析基因缺失，結果顯示，53例膀胱癌組織中p16INKa基因同質結合性缺失有12例（23％）， p14ARF基因同質結合性缺失有23例（43％），而且p14ARF基因缺失幾乎發生在exon 1β，佔91﹪（21/23）。exon 1β伴隨exon1α及exon 2缺失只有二例。實驗中也發現屬於分化良好及分化中等的腫瘤組織，p14ARF基因缺失只有6例（2

6％），而分化較差的腫瘤組織卻有17例（74％）。以PCR-SSCP及核酸定序分析基因突變情形，實驗結果發現只有一例（2.5﹪；1/40）腫瘤組織在exon 2有點突變，而此點突變造成p16INK4a及p14ARF missense的突變。在p16INK4a基因的突變是位於codon 108(GAT→CAT)，導致氨基酸從aspartic acid變成histidine，而此位置剛好位於ankyrin repeat motifs區域上，此區域是蛋白質的結合位也是抑制CDK4的重要區域，因此，對於p16INK4a調控細胞週期的功能會有影響。而p14ARF基因的突變點是位於codon 122(CG

A→CAA)，導致氨基酸從arginine轉變成proline。此外，利用甲基化專一性聚合酶連鎖反應（MSP）分析基因甲基化情形時，發現p16INK4a基因CpG island甲基化有24例（24/40；60％），但是p14ARF基因CpG island上並無發現有任何腫瘤組織有甲基化的情形。隨後利用RT-PCR檢測p16INK4a及p14ARF的mRNA的表現情形，發現有27例（55﹪）檢體，p16INK4a mRNA沒有表現，其中包含了12例基因缺失檢體及15例甲基化檢體，然而，有7例甲基化檢體可檢測到p16INK4a mRNA表現，認為可能是因只有一對偶基因甲基化所造成。另外，有28例（

57﹪）檢體沒有p14ARF mRNA的表現，其中5例並無任何基因變異存在，因此認為可能有其它機制導致p14ARF mRNA不表現。最後利用免疫組織化學染色法分析P16、P14、P53及RB蛋白質表現情形，結果顯示P14蛋白質於69﹪（27/39）膀胱癌組織不表現，而P53蛋白質不正常表現的癌組織佔69﹪（27/39），另外，實驗結果發現在同一組織中，同時伴隨P14蛋白質不表現及P53蛋白質被染色是常發生的變異型態， 佔44﹪（17/39）。另外於39例癌組織中，P16蛋白質沒有表現有25例，佔64﹪，而RB蛋白質沒有表現的組織佔9/39（23﹪），而RB蛋白質過度表現的組織佔38﹪（15/3

9）。分析結果顯示RB蛋白質不正常表現於侵犯性癌上較常見。另外，發現在同一組織中，同時具有P16及P53蛋白質異常表現的膀胱癌組織也佔44﹪（17/39）。綜合以上結果，在本研究中發現沒有任何一個膀胱癌組織同時表現正常的P14/P53與P16/RB蛋白質，表示任一種蛋白質的異常表現在腫瘤組織必定存在（100﹪）。另外，同時有p14ARF/p53與p16INK4a/Rb路徑變異的腫瘤組織也高達77﹪。因此認為，p14ARF基因的缺失及p16INK4a基因的CpG island甲基化，不但會造成抑癌基因本身的去活化外，也會影響調節細胞週期路徑下游基因p53及Rb的去活化，進而造成細胞發生癌化或加速

癌症進展。