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臺北醫學大學 神經再生醫學博士學位學程 柯瓊媛、徐宗溢、葉修華所指導 林宏益的 神經類固醇在帝盟多抗性的神經膠質母細胞瘤中所扮演的角色 （2020），提出37PRX關鍵因素是什麼，來自於神經類固醇、神經膠質母細胞瘤、帝盟多、17α-羥化酶、芳香酶、脫氫表雄酮、17β-雌二醇、活性氧分子。
而第二篇論文國立臺灣大學 臨床醫學研究所 楊長豪、楊偉勛所指導 許穎絨的 探討Fenofibrate對於治療糖尿病視網膜病變可能之機制 （2020），提出因為有 糖尿病視網膜病變、降血脂藥物fenofibrate、氧化壓力、細胞凋亡、第一型糖尿病大鼠模式、脂聯素的重點而找出了 37PRX的解答。
神經類固醇在帝盟多抗性的神經膠質母細胞瘤中所扮演的角色
為了解決37PRX 的問題，作者林宏益 這樣論述：
神經膠質母細胞瘤是腦部腫瘤中最致命的癌症。神經膠質母細胞瘤患者的標準治療是以手術切除腫瘤，接著施以放射線治療與帝盟多進行化療。然而，由於神經膠質母細胞瘤容易產生抗藥性，致使神經膠質母細胞瘤總是會復發。我們的研究顯示，在具帝盟多抗性的神經膠質母細胞瘤中，腫瘤細胞合成大量的神經類固醇，包括脫氫表雄酮與17β-雌二醇。因此，我們試圖釐清神經類固醇在神經膠質母細胞瘤產生抗藥性的過程中扮演的角色。為了評估神經類固醇生成是否參與神經膠質母細胞瘤的生長與抗藥性的發展，我們整理了Oncomine數據資料庫分析中神經類固醇的生合成酵素的表現量。結果顯示，轉化17β-雌二醇的酵素-芳香酶，相較於正常的腦組織，其
在神經膠質母細胞瘤中其有較高的表現。進一步，我們利用超高壓液相層析儀串聯式質譜儀，以質譜法建立更靈敏與更高通量的神經類固醇檢驗方法，該方法可以在同一個樣品中檢測15種神經類固醇的標準品，且證實包含17β-雌二醇、脫氫表雄酮、睪酮、別孕烷醇酮、二氫睪酮、孕烯醇酮與17α-羥孕烯醇酮在具帝盟多抗藥性的神經膠質母細胞瘤細胞或復發的神經膠質母細胞瘤病人檢體樣品中濃度異常增加。根據過往的研究，脫氫表雄酮的合成酵素17α-羥化酶於神經膠質母細胞瘤中調控脫氫表雄酮的生成並保護神經膠質母細胞瘤使其降低帝盟多誘導的細胞凋亡。為了進一步釐清其機制，我們使用17α-羥化酶的抑製劑阿比特龍，其已被應用於臨床治療前列腺
癌之化療藥物。以阿比特龍抑制17α-羥化酶於神經膠質母細胞瘤中的表現，結果顯示，阿比特龍誘導內質網逆境，並導致活性氧分子的積累，進而造成Secretion associated Ras related GTPase 1（SAR1）a/b的泛素化，最終導致細胞凋亡。相反的，若過量表現17α-羥化酶與SAR1a/b則會阻止阿比特龍造成的內質網逆境，降低活性氧分子累積於神經膠質母細胞瘤，顯示17α-羥化酶調控SAR1以維持神經膠質母細胞瘤的內質網功能與氧化還原代謝的健全，進而影響神經膠質母細胞瘤的細胞活性。另一方面，我們也發現從正常星形細胞瘤發展至神經膠質母細胞瘤的過程中，17β-雌二醇的合成酵素芳
香酶的表現量逐漸增加，進而增加17β-雌二醇在神經膠質母細胞瘤細胞的濃度，並降低帝盟多誘導的細胞死亡。進一步分析，17β-雌二醇減少粒線體產生的活性氧分子，並透過17β-雌二醇的調控以增加超氧化物歧化酶、過氧化氫酶與Nuclear factor erythroid 2-related factor 2（NRF2）的表現，進而減輕氧化逆境。我們也發現神經膠質母細胞瘤中，NRF2的表現對於17β-雌二醇減少帝盟多誘導的氧化逆境，進而產生抗藥性的機制是重要的。總體而言，我們之前和目前的研究結果顯示，神經膠質母細胞瘤產生抗藥性需要多種神經類固醇的產生，這顯示抑制神經類固醇合成與功能是治療神經膠質母細胞
瘤的潛在方法。我們的研究為開發有效的臨床干預措施提供了新的線索，希望可以改善神經膠質母細胞瘤患者的病情並延長其存活期。
探討Fenofibrate對於治療糖尿病視網膜病變可能之機制
為了解決37PRX 的問題，作者許穎絨 這樣論述：
糖尿病視網膜病變是一種重要的糖尿病微血管併發症，也是在已開發國家中造成失明的主因之一。有大型臨床研究文獻指出降血脂藥物fenofibrate 為一種 peroxisome proliferator-activated receptor-α促效劑並且具有阻止糖尿病視網膜病變病程的潛能。我們的研究包含兩大部分，第一部分是fenofibrate對於氧化壓力所引起視網膜/脈絡膜血管內皮細胞凋亡之保護作用。我們評估RF/6A 細胞在受到paraquat所引發氧化壓力情況下fenofibrate 的保護作用並研究潛在的機制。相較於paraquat刺激的細胞，預先經過fenofibrate 處理可抑制自
由基的產生，降低細胞凋亡比例並且減少粒線體膜電位的改變。Fenofibrate 會使peroxiredoxin (Prx)、thioredoxins (Trxs)、B-cell lymphoma 2 (Bcl-2)及Bcl-xl 的 mRNA 增加，並降低B-cell lymphoma 2-associated X protein (Bax) 的mRNA。西方點墨法結果顯示fenofibrate 減少細胞凋亡反應是透過細胞質及粒線體的apoptosis signal-regulated kinase-1 (Ask)-Trx相關訊息傳導路徑，包括c-Jun amino-terminal kina
se (JNK) 磷酸化，cytochrome c 由粒線體釋出，caspase 3活化，以及 poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) 裂解。這些保護作用也許可歸因於fenofibrate 在RF/6A 細胞的抗氧化能力。此研究顯示fenofibrate 也許能在氧化壓力相關的眼科疾病中提供有效的附屬治療。第二部份是fenofibrate對於第一型糖尿病大鼠視網膜內脂聯素表現之影響。脂聯素是一種特殊脂肪細胞蛋白，並與增加糖尿病微血管併發症的風險有相關性。然而，目前仍不清楚脂聯素在糖尿病視網膜病變中所扮演的角色。在此研究中，我們研究脂聯素及其受體在糖尿病大鼠中的表
現，以及評估在動物體及細胞中 fenofibrate 對脂聯素及其受體表現之影響。在糖尿病大鼠視網膜中，脂聯素及其受體的mRNA 和蛋白質表現量會增加，但經過fenofibrate 治療的大鼠其視網膜中脂聯素及其受體的mRNA 和蛋白質表現量會受到抑制。免疫螢光染色結果顯示脂聯素及受體1表現於血管內、 視網膜神經節以及內核層。脂聯素受體1 也強烈表現於血管內皮細胞，反之受體 2 只有少量表現於血管內皮細胞。在細胞實驗中，RGC-5細胞及RAW264.7細胞受高糖濃度刺激下脂聯素的表現量會上升，但預先經過fenofibrate 處理之細胞其脂聯素表現會受到抑制。脂聯素受體1及受體2 在RGC-5
細胞受高糖濃度刺激下表現量會上升，但預先經過fenofibrate 處理之細胞其受體表現會受到抑制。以上結果顯示脂聯素在糖尿病視網膜中可能是一種發炎反應前的中介物並在病程中扮演重要角色。Fenofibrate 在糖尿病視網膜中可能透過調節脂聯素及其受體的表現進而有效減緩糖尿病視網膜病變之病程。