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探討卵巢顆粒細胞如何獲取膽固醇以供給類固醇荷爾蒙生成-超越膽固醇負回饋調控之分子機制

為了解決CLA35 AMG的問題，作者賴薇安 這樣論述：

雌性個體中的類固醇荷爾蒙黃體酮與雌激素主要由卵巢顆粒細胞製造。在顆粒細胞中，黃體酮由前驅物膽固醇所衍生而成，而雌激素由苯環化酶催化雄性素(源自於鞘膜細胞)而得。實驗室過去的研究發現腦下腺分泌之卵泡促素(FSH)可刺激顆粒細胞合成類固醇荷爾蒙，而卵巢內的細胞激素轉型乙型生長因子(TGFbeta1)可以更強化FSH的作用。在一般非類固醇生成細胞(non-steroidogenic cells)中，胞內膽固醇含量受恆定性調節──高量的膽固醇致使HMG-CoA reductase (膽固醇生合成之關鍵酶)以及低密度脂蛋白受體(LDLR, 用以攝入低密度脂蛋白)表現下降。而類固醇生成細胞卻額外表現了高

密度脂蛋白受體SR-BI。這些瞭解引發此論文之研究動機，並分為兩個主要研究目的：第一個研究目的是調查FSH和TGF1如何調控獲取膽固醇之相關分子HMG-CoA reductase, LDLR 與SR-BI，此涵括調查這些分子之表現量以及參與類固醇生合成之活性，以及高量的固醇(sterol)如何影響這些分子的表現與功能。另外，我們近期發現了FSH和TGFbeta1透過calcineurin活化CRTC2 (一個CREB共轉錄因子)以提升黃體酮生成相關之基因表現，承接此發現，第二個研究目的為調查FSH和TGFbeta1如何透過calcineurin和CRTC2調控苯環化酶基因(Cyp19a1)表

現。實驗發現，HMG-CoA reductase抑制劑 simvastatin大幅降低了FSH±TGFbeta1所促進之黃體酮生合成，並且，FSH+TGFbeta1增加了細胞內HMG-CoA reductase的表現。此顯示細胞需要膽固醇生合成的增加以製造類固醇荷爾蒙。TGFbeta1亦促進FSH的效應而增加了脂蛋白受體SR-BI和LDLR的表現。給予細胞hHDL3和hLDL皆增加了黃體酮生合成，而SR-BI抑制劑BLT-1完全抑制了hHDL3和部分抑制hLDL的效果，證實SR-BI和LDLR確實具有獲取膽固醇的功能，並用以增加黃體酮生合成。使用具中性脂肪親和力之螢光染劑BODIPY493/5

03，可觀察到攝入之膽固醇亦儲存於胞內脂肪小滴。格外重要的是，LDLR與SR-BI對於固醇的調節有不同的敏感性。給予細胞脂蛋白或25-hydroxycholesterol (細胞通透之膽固醇類似物)降低了Ldlr的表現，而Scarb1 (SR-BI基因)的表現僅有在25-hydroxycholesterol和aminoglutethimide (類固醇生成抑制劑)共同處理造成固醇大量累積的狀況下才開始降低。最後，我們使用染色質免疫沉澱法證明了固醇對於Ldlr和Scarb1的影響是透過轉錄因子SREBP-2和LRH-1的作用。我們接著探討calcineurin和CRTC2如何參與在FSH和TGF

1對Cyp19a1基因轉錄之調控。首先，FSH經24小時作用後增加Cyp19a1蛋白表現，而此效應在48小時後減弱，TGFbeta1則可增加FSH作用而維持Cyp19a1高表現量。前處理calcineurin auto-inhibitory peptide (CNI)可抑制FSH與TGFbeta1共同增加之苯環化酶活性，但不影響FSH單獨處理之效應，而在Cyp19a1基因表現也可觀察到相似的調節現象。卵巢細胞的Cyp19a1 PII啟動子含有CREB和核受體LRH-1/NR5A2、SF-1/NR5A1的結合位，而Nr5a2啟動子亦含有CREB結合位。在FSH和TGF1刺激下，CRTC2結合

Cyp19a1 PII啟動子和Nr5a2啟動子的程度增加了(control < FSH < FSH+TGFbeta1),，但CREB的結合卻不受影響。LRH-1和SF-1的表現在FSH與TGF1共同處理下被提升而此受CNI所抑制，FSH單獨處理則不具效應。FSH與TGFbeta1亦促使LRH-1和SF-1結合至Cyp19a1 PII啟動子。這些結果告訴我們FSH+TGFbeta1透過calcineurin活化CRTC2以增加Cyp19a1表現，而calcineurin亦可以間接透過先增加NR5A核受體再提升Cyp19a1表現量。總結而論，我們首先發現了卵巢顆粒細胞可自行製造膽固醇，並如非類固

醇生成細胞一般具有膽固醇恆定調節之機轉，而其又另用SR-BI來規避此恆定調節機轉，以攝入高量膽固醇來提供給大量黃體酮生合成所需。我們亦發現，FSH和TGFbeta1可透過calcineurin和CRTC2來活化Cyp19a1基因表現以增加雌激素生合成。而NR5A核受體在這些過程中都扮演了重要的調節角色。