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國立中央大學 系統生物與生物資訊研究所 徐沺所指導 阮陳孝輝的 血管內皮細胞在腫瘤微環境中促進透明腎細胞癌形成之研究 （2021），提出HK 2823關鍵因素是什麼，來自於腎細胞癌、von Hippel-Lindal、血管內皮細胞、抑癌蛋白M、腫瘤微環境。
而第二篇論文中國醫藥大學 營養學系碩士班 李宗貴所指導 王譯梁的 14-脫氧-11,12-雙脫氫穿心蓮內酯改善肝纖維化之LX-2人類肝臟星狀細胞研究 （2021），提出因為有 14-脫氧-11.12-雙脫氫穿心蓮內酯、肝纖維化、轉化生長因子β1、棕櫚酸、內質網壓力、發炎反應的重點而找出了 HK 2823的解答。
HK 2823進入發燒排行的影片
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血管內皮細胞在腫瘤微環境中促進透明腎細胞癌形成之研究
為了解決HK 2823 的問題，作者阮陳孝輝 這樣論述：
腎細胞癌 (Renal cell carcinoma, RCC) 是十大癌症之一，占腎癌的 90% 以上。 其中，透明腎細胞癌 (clear-cell RCC, ccRCC) 是最為常見的一種形態，占所有 RCC 病例的 75% 以上。ccRCC組織具有豐富的血管及免疫細胞。其發生率跟 von Hippel-Lindal (VHL)抑癌基因的突變有極高的相關性。 VHL蛋白是一個 E3 泛素連接酶，在氧氣充足時辨識缺氧誘導因子α(HIF-α)，將其破壞；突變後其抑制功能缺失，導致HIF-α在細胞中累積。然而，目前尚未清楚VHL基因的突變，是如何影響組織發炎和腫瘤發生。血管內皮細胞 (Endo
thelial cells,ECs) 是基質細胞的一種，也是每個器官不可少的一部分。傳統上，EC 被認為是一種將血液與組織分開的惰性隔離膜。然而，近來越來越多的證據表明，EC是一個非常活躍的器官，它積極參與多數疾病，尤其是發炎相關的疾病。然而，EC是如何參與發炎反應、從而誘發腫瘤的發生並不清楚。同時 VHL突變是否在這些病理生理的相互作用中所扮演的協調角色也尚未了解。 在實驗室先前在腎小管中敲除Vhlh基因的小鼠模型 (VhlhKO)中發現被敲除Vhlh的腎小管除了有細胞增生和透明細胞的出現外，還引起嚴重的炎症和纖維化。該結果表明 VHL 的剔除可誘發慢性炎症，這可能是 ccRCC 發展
的早期表現。我們意外地發現，在 Vhlh 基因敲除的組織中雖然EC沒有發生任何基因編輯但磷酸化c-Jun N末端激酶的表現量明顯增加。這發現給我們一個啟發，EC在炎症誘發腫瘤形成過程中可能會扮演重要的角色。此外，這些EC還與腫瘤血管具有相同的特徵，包括新血管生成及血管滲漏。在轉錄體研究中，從 VhlhKO組織來的 EC基因表現與對照組有很大的差異。這些有差異的基因主要是參與發炎反應以及間質轉化(mesenchymal transition)。 重要的是，我們證明oncostatin M (OSM)是VHL突變的上皮細胞與血管內皮細胞之間的主要傳導物。OSM的表現在VHL缺陷的上皮細胞中增
加，從而引發EC裡的OSMR增加，進而形成一個自我延續的積極信號循環。在體外實驗中，OSM 引發EC的活化和內皮間質細胞轉化（endothelial-mesenchymal transition, EndoMT），導致血管的通透性及腎臟癌細胞侵入穿透數量增加。被OSM激活過的ECs會誘導巨噬細胞變成M2/TAM形態。在HK-2正常腎臟細胞株中敲低 VHL 後會引發OSM表現。在上皮細胞和內皮細胞的共同培養系統中，被敲低 VHL的HK-2引發EC活化。在EC敲落OSMR 或在培養液中中和OSM可以衰減VHL缺陷的 在動物實驗中，敲除 Osmr來阻擋 EC中的Osm 訊息傳導可以改善EC的表
型包括降低血管增生、釋放E-Selectin、血管滲露以及腫瘤血管相關的形態。同時，可以改善VhlhKO小鼠的ccRCC相關表型包括降低發炎病灶，纖維化，細胞增生及巨噬細胞浸透。在藥理治療中，Janus激酶抑製劑Tofacitini可以顯著減輕VhlhKO組織中的EC活化指數和炎症表型，與基因改造的結果一致。最後，Vhlh突變微環境可以增強外源性腫瘤的轉移，包括小鼠黑色素瘤 (B16) 和人類 ccRCC (786-O) 細胞。因此，OSM 訊息傳導建構了VHL 缺陷腎小管細胞的發炎及致癌微環境，在 ccRCC的發生和轉移過程中扮演重要角色。我們的研究結果揭秘了EC在炎症相關癌症，並且指出OS
M訊息傳導可用於預防、早發治療和ccRCC轉移治療的新標靶。
14-脫氧-11,12-雙脫氫穿心蓮內酯改善肝纖維化之LX-2人類肝臟星狀細胞研究
為了解決HK 2823 的問題，作者王譯梁 這樣論述：
中文摘要 IAbstract III目錄 V圖目錄 IX表目錄 XI第一章、前言 1第二章、文獻探討 22.1非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 22.1.1 NAFLD組織學特徵及發病率 22.1.2NASH流行病學特徵 32.1.3 NASH發病的原因 52.1.4 NASH及肝纖維化診斷和治療 62.2肝臟 82.2.1肝臟結構 82.2.2肝臟細胞類型和組成 112.3肝纖維化 132.3.1肝纖維化基本介紹 132.3.2ECM來源：肝星狀細胞的重要性 152.3.3HSCs 162.3.4HSCs激活的起始、永存和消
退期 172.3.5MMPs和TIMPs在肝纖維化中的角色 202.3.6細胞激素在肝纖維化中的作用 252.4 TGF-β誘發纖維化之訊號路徑 322.4.1 SMAD依賴性路徑 332.4.2SMAD非依賴性路徑 352.4.3絲裂原活化蛋白激酶 (MAPKs) 352.4.4NF-κB 422.5 NAFL到纖維化的發展 432.5.1 NAFL到纖維化的介紹 432.5.2肝臟中脂肪酸的來源 442.5.3脂毒性(Lipotoxicity) 452.6內質網壓力 482.6.1內質網壓力簡介 482.6.2 未摺疊蛋白質反應(UPR) 482.6.3內質網壓力與細胞死亡 512.6.4
內質網壓力與發炎反應 542.6.5內質網壓力與肝纖維化 572.7穿心蓮 612.7.1穿心蓮的活性物質 632.7.2穿心蓮內酯(AND) 642.7.3 14-脫氧-11,12-雙脫氫穿心蓮內酯 (deAND) 64第三章、研究動機 77第四章、材料與方法 784.1研究架構 784.1.1 deAND萃取與純化流程 784.1.2 LX-2細胞實驗架構 794.2實驗材料 804.3實驗方法 874.3.1 deAND萃取與純化 874.3.2 Recombinant Human TGF-β1配製 1044.3.3 LX-2細胞株培養 1054.3.4棕櫚酸(Palmitic ac
id)製備 1064.3.5細胞存活率分析(MTS assay) 1074.3.6蛋白質分析與西方點墨法(Western blotting) 1084.3.7即時聚合酶鏈鎖反應(quantitative real-time polymerase chain reaction, qPCR) 1144.4統計分析 119第五章、結果 1205.1 穿心蓮萃取、分離及純化後所得之deAND結晶產物 1205.2 不同濃度deAND處理LX-2 肝星狀細胞對細胞存活率的影響 1205.3 deAND對TGF-β1活化LX-2肝星狀細胞之纖維化相關蛋白質及mRNA表現的影響 1205.4 deAND對
TGF-β1活化LX-2肝星狀細胞之MMPs/TIMPs相關mRNA表現的影響 1215.5 deAND對TGF-β1活化LX-2肝星狀細胞之趨化因子/前細胞發炎激素/促纖維化因子相關mRNA表現的影響 1225.6 deAND對TGF-β1誘導LX-2肝星狀細胞之SMAD依賴性(SMAD-dependent)及SMAD非依賴性(SMAD-independent pathways)路徑相關蛋白質表現的影響 1235.7 PA 誘發LX-2 肝星狀細胞之內質網壓力、發炎 1245.8 PA誘發LX-2 肝星狀細胞之纖維化 1255.9 deAND對PA誘發LX-2肝星狀細胞之內質網壓力、發炎及
纖維化的影響 125第六章、討論 146第七章、結論 153第八章、參考文獻 155