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植化素調節類固醇生成機制之探討

為了解決ICI 白 1501的問題，作者王俊淵 這樣論述：

動物透過內分泌系統以調控許多生理機制，睪丸內的萊吉氏細胞（Leydig cells）、卵巢內的粒性細胞（granulosa cell）、黃體細胞（luteal cell）以及腎上腺皮質細胞（adrenal cortical cell）透過類固醇生成（steroidogenesis）合成許多類固醇內泌素以調控生理功能。這些細胞主要受到內泌素分子調控其功能，然而處理特定蛋白質、藥物或是來自植物中的植化素（phytochemicals）亦可以調控類固醇生成細胞，因此本研究的目的在探討特定情況下類固醇生成會如何受到調控。雄性素為前列腺癌細胞生長所必需，因此抑制體內雄性素濃度為治療前列腺癌的第一要務。

文獻指出薑黃所萃取的薑黃素（curcumin）具有抑制腫瘤細胞生長並促進凋亡的功效，本研究則發現薑黃素亦有抑制萊吉氏細胞合成睪固酮的功效。此現象與細胞內促進Star表現的轉錄因子之mRNA表現量受到薑黃素抑制有關，證實了薑黃素可抑制睪固酮合成，因此在治療前列腺癌更有優勢。代謝症候群（metabolic syndrome）已成為廣受討論的健康議題並且與代謝性症狀包括高血壓、高血脂以及糖尿病息息相關。糖尿病在男性糖尿病患者中造成的併發症包括勃起障礙（erectile dysfunction, ED），其成因除了神經與心血管性之外，亦有研究認為高血糖會對睪丸產生氧化壓力（oxidative stre

ss）而使其所合成的睪固酮濃度低下而使得血管內皮細胞無法合成足夠的一氧化氮（nitric oxide）以維持血管舒張以及勃起反應。本研究以模擬糖尿病的動物模式，證實高血糖或胰島素阻抗的情況下，確實會透過增加睪丸內氧化壓力，並抑制類固醇生成基因表現以及睪固酮合成，給予槲黃素（quercetin）處理可以有效改善因胰島素阻抗所造成的睪固酮濃度低下；肥胖亦為代謝症候群中常見的症狀之一，肥胖時體內上升的瘦體素（leptin）已被證實能抑制腎上腺對ACTH刺激的反應而抑制其醣類皮質素的分泌。在高脂飼糧誘發肥胖小鼠模式中，我們證實了體內瘦體素濃度較高的小鼠對於ACTH的反應較差，處理槲黃素後則可改善。根據

相關文獻我們推論，槲黃素可以影響瘦體素下游訊息傳遞路徑，並增加腎上腺細胞內cAMP濃度，以維持其類固醇生成功能，然確切的證據仍需細胞學的研究加以證實。類固醇內泌素中多數為性內泌素，因此類固醇生成的調控在生殖生理中至為重要。有文獻指出懷孕母畜攝食松葉會造成流產，肇因於松葉中的異柏油酸（isocupressic acid）具有抑制孕酮分泌的功能。小鼠萊吉氏細胞株MA-10的研究成果顯示，處理異柏油酸會抑制蛋白激酶A的磷酸化，並抑制Star與Cyp11a1的表現最後抑制類固醇生成。最後，近年來對於kisspeptin在生殖生理方面的研究都集中在其對於腦部的功能，本研究的最後一部分則探討其是否具有直接

調控睪丸類固醇生成的功能。結果發現kisspeptin並不會直接調控初代萊吉氏細胞的睪固酮分泌能力，但後續實驗則暗示了kisspeptin可能參與調控睪丸的發育過程。綜上所述，除了現今已知的內泌素分子之外，植化素亦有調控類固醇生成的能力。這些研究的成果提供了新藥開發可參考的未來方向可透過影響類固醇內泌素的合成以調控正常生理。

第一型類胰島素生長因子於山羊乳腺上皮細胞之功能研究

為了解決ICI 白 1501的問題，作者洪千翊 這樣論述：

　　對哺乳動物而言，乳腺是個特殊且重要的器官，乳腺發育也與乳用動物的經濟效益息息相關。出生後哺乳動物的乳腺發育可分為幼年期、發身期、懷孕期、泌乳期、退乳期，每時期皆受許多不同的激素與生長因子調控，其中第一型類胰島素生長因子 (insulin-like growth factor 1, IGF-1) 對發身期乳管發育、懷孕後期及泌乳期的乳腺泡增生皆有重大影響。一般而言，IGF-1可透過PI3K/Akt或MAPK訊息傳遞路徑，調控細胞增生、存活、分化。過去研究發現IGF-1在小鼠乳腺組織的mRNA表現量於泌乳時期急遽上升，顯示IGF-1對乳腺分化可能有一定的重要性。乳蛋白如beta-酪蛋白表現為

乳腺分化的指標之一，而研究發現IGF-1與生乳激素同時處理小鼠乳腺上皮細胞時，可誘導beta-酪蛋白之表現。然而過去在IGF-1對乳腺作用之研究皆著重以囓齒類動物為模式，對於IGF-1在乳用動物之乳腺之作用較無深入探討。因此本研究利用不朽化山羊乳腺上皮細胞 (caprine mammary epithelial cells, CMECs)，探究IGF-1對發身時期乳腺上皮細胞發展之影響，以及探討IGF-1對泌乳時期乳腺上皮細胞分化之影響。　　首先以Matrigel體外培養CMECs三維立體乳腺泡，使用含有皮質酮 (hydrocortisone)、表皮生長因子 (epidermal growth

factor)、霍亂毒素 (cholera toxin)、馬血清 (horse serum)、胎牛血清 (fetal bovine serum, FBS)，及不同濃度重組IGF-1之171培養液。培養12天後發現添加50、100、200 ng/mL IGF-1的組別，比未添加IGF-1的組別，乳腺泡生成數量顯著較多且半徑長度顯著較大 (P < 0.05)；然而在50、100、200 ng/mL IGF-1的組別之間，乳腺泡生成數量及半徑長度則無顯著差異。接著將CMECs培養於含有2% FBS及不同濃度IGF-1之171培養液內，48小時後以MTT法偵測細胞增生，發現添加50 ng/mL及20

0 ng/mL IGF-1之組別，細胞增生程度顯著較未添加IGF-1之組別高 (P < 0.05)。為瞭解IGF-1是否促進細胞存活，將CMECs血清飢餓12小時後，加入IGF-1使最終濃度為50 ng/mL，30分鐘後收取蛋白質並進行西方墨點法分析，發現蛋白質激&;#37238;B (protein kinase B, Akt) 磷酸化現象較未添加IGF-1高。而為瞭解IGF-1對乳蛋白表現的影響，將穩定表現beta-酪蛋白啟動子驅動螢火蟲冷光素&;#37238;報導基因的山羊乳腺上皮細胞培養三天後，以含有泌乳素、皮質酮及不同濃度IGF-1之分化培養液誘導報導基因表現，結果在添加50 ng/

mL IGF-1組別測得beta-酪蛋白啟動子活性約為未添加IGF-1組別的四倍 (P < 0.05)，但50 ng/mL與400 ng/mL兩組之間則沒有顯著差異；而使用西方墨點法分析，發現添加IGF-1的組別，其訊息傳導及轉錄活化因子5a (signal transducer and transcription activator 5a, Stat5a) 不受影響，而Erk及Akt的磷酸化程度皆比未添加IGF-1組別高。進一步在分化培養液添加PI3K之抑制劑 (LY294002)，結果發現降低Akt磷酸化並不顯著影響IGF-1促進之beta-酪蛋白表現。　　綜上所述，IGF-1可促進發身時

期CMECs之增生及存活，使乳腺泡數量及大小增加。當生乳激素存在時，IGF-1可促進CMECs之beta-酪蛋白表現，且此現象可能不是透過PI3K/Akt訊息傳遞路徑所誘導。然而IGF-1對促進beta-酪蛋白之表現是透過何種訊息傳遞路徑，未來仍需進一步試驗證實。