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視黃酸β亞型受體(RARβ)基因剔除小鼠的腦部功能性研究

為了解決KRV的問題，作者林顏毅 這樣論述：

中文摘要在神經發育過程中，視黃酸(Retinoic acid, RA)對於神經系統具有促進型式形成(pattern)、分化及軸突生長的重要功能。目前已知RA的訊息會藉由細胞核內的類視黃素受體如RAR與RXR等傳遞下去，進而對成體中樞神經系統的再生、可塑性、學習和記憶來做調節。進來的研究也指出RA會藉由對多巴胺第一型與第二型受體(D1R與D2R)的調控，來促進中腦邊緣多巴胺系統(mesolimbic dopamine system)功能，而此系統已知在藥物成癮形成上扮演一個重要的角色。不過目前對於RA的訊息是否參予在藥物成癮的過程，仍沒有一個很深入的了解。所以我們使用了甲基安非他命(metha

mphetamine, METH)建立一個長期藥物成癮的動物模式，並使用半定量RT-PCR與定量real-time RT-PCR的技術檢視相關的RA訊息分子的表現是否在nucleus accumbens (NAc)這個成癮中樞會有所改變。我們發現到有兩個RA的受體─RARβ與RXRγ有顯著的上升，另外一個RA結合蛋白質─CRABP2則是有下降的情形。藉由這個結果，我們初步確認了RA的訊息在藥物成癮上參予了一定程度的調控。所以為了釐清RA訊息與藥物成癮的關係，我們使用了RARβ的基因剔除小鼠來研究藥物成癮相關的分子調控是否會有所變化。首先，我們發現到在沒有任何藥物處理的基因剔除小鼠中，一種在成癮

上扮演著負迴饋角色的神經胜肽dynorphin，以及D1R和D2R在NAc都有下降的現象。另外，分別使用METH做單一與長期的給藥處理，除了dynorphin外，也發現到CREB的磷酸化在NAc有明顯下降的的現象。最後，我們使用到條件化地點偏好測驗(conditioned place preference, CPP)來做藥物成癮的測試，發現到RARβ基因剔除小鼠相較於野生型小鼠有較高的地點偏好行為，指出此基因剔除小鼠的藥物酬賞有明顯被提升的現象，同樣地也發現到基因剔除小鼠NAc中的磷酸化型CREB與dynorphin有下降的情況。由以上的結果我們得知，RARβ基因剔除小鼠的藥物成癮相關的分子調

控以及藥物酬賞行為發生了變化。除此之外，由於我們過去的研究發現到，RARβ基因剔除小鼠在NAc神經細胞miniature EPSCs (mEPSCs)的頻率相較於野生型小鼠有明顯下降的情形，這種現象被指出有可能是因為突觸上興奮性部位─spine量上的改變所導致。因此，藉著Golgi’s staining的技術，我們發現到在RARβ基因剔除小鼠NAc部位的樹突spine密度比野生型小鼠有顯著下降的現象，在spine的型態上，也表現出較簡單不過度分化的情形。另外，這種NAc處spine生長被抑制的現象，也發現到有可能是因為基因剔除小鼠中的Fopx2轉錄調控因子調控失序使得下游另一個轉錄調控因子Me

f2C過度表現，其產生的負調控作用讓spine的密度下降。過去在RARβ基因剔除小鼠的神經發育研究上，已發現到其紋狀體中紋狀小體(striosomes)的量有相當顯著的減少，近來在紋狀小體的功能性研究上指出其在個體的動作技巧學習歷程上有著重要影響，所以最後我們使用了加速度滾輪試驗來測試小鼠的的動作技巧學習。結果顯示，相較於野生型小鼠，RARβ基因剔除小鼠並不會隨著學習歷程的累積，讓其停留在加速滾輪上的時間增加。實驗結果指出，RARβ基因剔除小鼠有可能由於紋狀小體的減少，在動作技巧的學習上發生了缺陷。最後，我們發現到在RARβ基因剔除小鼠的紋狀體中，Foxp2這個與說話和語言相關的基因有顯著的下

降，所以我們也研究了RARβ基因剔除幼鼠的超聲波發聲這種鼠類原始的語言形式。發現到被剔除掉RARβ基因的P8幼鼠與母鼠隔離後，其發出的超音波次數明顯遠較野生型的幼鼠來的少。總結而論，本篇研究提出了一項假設，指出在中腦邊緣多巴胺系統中RA訊息傳遞分子的改變，可能參與了神經性興奮藥物所導致之藥物成癮行為的過程。