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國立中山大學 生物科學系研究所 陳錦翠、呂佩融所指導 林育德的 阿茲海默氏症腦脊髓液生化標記蛋白的分析及tau蛋白被肝醣合成酶激酶3β過度磷酸化分子機轉的研究 （2008），提出Kazam mini關鍵因素是什麼，來自於tau蛋白、磷酸化、阿茲海默氏症、腦脊髓液、肝醣合成酶激酶3β。
阿茲海默氏症腦脊髓液生化標記蛋白的分析及tau蛋白被肝醣合成酶激酶3β過度磷酸化分子機轉的研究
為了解決Kazam mini 的問題，作者林育德 這樣論述：
阿茲海默氏症(Alzheimer''s Disease,AD)是一種神經退化性疾病。臨床症狀的特徵是大腦認知功能逐漸的衰退，而病理上的特徵則是大腦神經細胞內出現神經纖維糾結(neurofibrillary tangle,NFT)及神經細胞外堆積的老年斑塊(senile plaque, SP)。其中NFT的主要成分是一種與細胞內微管相連結但被過度磷酸化的Tau蛋白質,而SP主要是由貝它類澱粉(Aβ)堆積而成，其中大部分是Aβ1-42胜肽(Aβ42)。由於臨床上需要更好的工具來輔助AD早期及精確診斷，預測AD疾病的進展，及監測AD治療藥物的療效，因此腦脊髓液(CSF)生化標記蛋白的運用發展，便成
為快速成長的研究領域。本研究計劃，我們總共納入28位AD病人，16位非AD(non-AD)的失智症病人，14位其他神經科疾病(OND)的病人，及21位智能正常者(HC)成為研究對象。我們的結果顯示AD病人相較於非失智症的控制組，腦脊髓液的tau蛋白有明顯上升而Aβ42則明顯下降。而AD及非AD二組失智病人，CSF tau蛋白及Aβ42的量則沒有明顯的差異。這些結果建議CSF的tau蛋白及Aβ42二者都是很好的生化標記蛋白可幫助區別AD及非失智症，但卻無法有效鑑別AD及non-AD二組失智症病人。進一步分析CSF生化標記蛋白與臨床症狀相關性，我們結果發現，只有CSF tau蛋白而非Aβ42，與A
D病人的短期記憶測驗分數呈現有意義的負相關(spearman: r= -0.444; p=0.018)這些結果顯示AD病人中，較高的CSF tau蛋白會合併有較多的NFT病灶及較嚴重的短期記憶力障礙。在研究tau蛋白被肝醣合成酶激酶3β(GSK3β)過度磷酸化的分子機轉方面，我們的結果顯示Thr231位置是GSK3β原始磷酸化tau蛋白的位置，而且tau胜肽，tau227-237 (AVVRTPPKSPS)包含了T231P232 motif被辨識為GSK3β的結合處而且結合係數(kd)高達0.82±0.16μM。我們的結果發現GSK3β直接結合並磷酸化T231P232 motif後，導致tau
蛋白結構的改變，並進而使N端tau失去了抑制C端tau蛋白被磷酸化的能力，最後導致C端tau蛋白被GSK3β順序性磷酸化。再者，實驗結果顯示tau蛋白被過度磷酸化後會減弱它促進微小管聚合的能力並導致N18細胞膜周圍無法形成微管束(bundle)，而T231A的突變細胞內，tau可以完全不被GSK3β磷酸化而保有它促進微小管聚合能力並形成微管束。總之，我們的結果顯示GSK3β在T231位置的磷酸化對於tau蛋白的過度磷酸化及功能調控扮演重要角色。