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國立臺灣大學 毒理學研究所 劉興華所指導 邱振源的 探討肌肉萎縮及失能之危險因子：以苯并芘與高糖化終產物為例 （2015），提出SHOEI FB關鍵因素是什麼，來自於苯并芘、高糖化終產物、骨骼肌、萎縮、肌分化、失能、AMPK。
而第二篇論文國立臺灣大學 毒理學研究所 蕭水銀所指導 陳有任的 內質網鈣離子蓄池調控細胞增殖與生存之研究 （1999），提出因為有 內質網鈣離子蓄池、增殖、生存的重點而找出了 SHOEI FB的解答。
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探討肌肉萎縮及失能之危險因子：以苯并芘與高糖化終產物為例
為了解決SHOEI FB 的問題，作者邱振源 這樣論述：
隨著全球健康意識日益提升，生理及疾病狀態所衍生之骨骼肌損傷危險因子亦受到重視，例如老化、肥胖、糖尿病等慢性生理及疾病變化進展所誘發之肌肉減少亦或經環境危險因子暴露誘發肌肉生長遲滯之情形。骨骼肌的減損會弱化骨骼肌之生理功能，導致肌肉無力、疲乏，甚者進而無法行動，而肌肉生長遲滯則可能導致低出生體重之早產兒。目前已知孕婦若暴露於香菸中多環芳香烴物質，如苯并芘 (benzo(a)pyrene, BaP)，則會產生肌肉生長遲滯之低出生體重早產兒。此外，患有老化肌肉衰減症(sarcopenia)與許多肌肉耗損性疾病之肌纖維萎縮為最顯著的病理組織現象。在老化與糖尿病進程中，體內形成高糖化終產物(advan
ced glycation end products, AGEs)的量會明顯增加並被堆積起來，且AGEs的堆積已被證實與糖尿病併發症和年齡相關性疾病有關；另外，亦有研究指出糖尿病狀態與年長者的肌肉組織會大量增加AGEs的形成與堆積。然而，目前對於BaP與AGEs是否為於肌肉萎縮與功能失調中扮演重要角色則仍待釐清。本論文首先利用人類骨骼肌前驅細胞 (human skeletal muscle progenitor cells, HSMPCs)，探討BaP與其代謝物(benzo(a)pyrene-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide, BPDE)是否影響HSMPCs之分化及其作
用機轉。另者，本論文亦探討糖尿病狀態下AGEs在肌肉萎縮與失能中所扮演的角色，並找尋將來可以用於臨床肌肉萎縮及失能之治療方向。首先，實驗結果顯示BaP與BPDE皆會抑制HSMPCs之分化，並正向調控磷酸化neuclear factor (NF)-κB的表現與負向調控肌肉特定分化蛋白(myogenin及myosin heavy chain)及磷酸化Akt的表現。給予芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor, AhR)抑制劑、雌激素受體(estrogen receptor, ER)抑制劑及NF-κB抑制劑能夠有效回復由BaP與BPDE所引發抑制分化相關的訊息傳遞。然而，當停止
持續暴露BaP及BPDE時，則僅BaP具回復性作用，而BPDE則反之。另一方面，本篇研究發現糖尿病患者較一般正常人呈現大量AGEs累積於肌肉組織，並且肌肉萎縮相關蛋白表現(Atrogin-1與AMP-activated protein kinase (AMPK))亦大量表現於其中。本篇研究亦發現以streptozotocin誘導之糖尿病小鼠會增加血液與肌肉中AGEs含量，並造成肌肉含量衰減、肌肉萎縮、肌肉再生能力弱化及增加肌肉萎縮與失能相關蛋白表現(RAGE、Atrogin-1與AMPK)。給予AGEs阻斷劑 (alagebrium chloride, Ala-Cl)可有效緩減糖尿病小鼠所引發
肌肉功能受損現象及其相關蛋白表現。此外，細胞研究結果顯示AGEs可促發小鼠肌母細胞(mouse myoblasts)與HSMPCs之肌小管萎縮及抑制其肌肉分化。同時，AGEs可藉由RAGE正向調控AMPK，進而負向調控Akt之訊息傳遞，導致肌小管萎縮與肌肉分化抑制。綜合上述，本論文研究成果證實BaP與AGEs皆為肌肉萎縮與失能之潛在危險因子，結果顯示BaP與其代謝物BPDE可藉由AhR或ER調控NF-κB/Akt 訊息傳遞途徑，進而抑制肌肉分化；另一方面，人類、動物及細胞研究成果亦證實AGEs可經RAGE正向調控AMPK，進而負向調控Akt之訊息傳遞，導致肌肉萎縮與失能，並提供Ala-Cl可做
為糖尿病或老年引發肌肉萎縮與失能之治療用藥之新選擇。未來仍需進一步探討BaP與BPDE如何造成低出生體重早產兒之詳細機轉，而亦須進一步探尋老年與糖尿病所造成肌肉萎縮與失能之臨床有效與專一性之診斷生物指標。
內質網鈣離子蓄池調控細胞增殖與生存之研究
為了解決SHOEI FB 的問題，作者陳有任 這樣論述：
細胞內鈣離子在細胞各種生理、生化作用扮演著重要的角色，其在胞內的平衡主要由細胞膜上之進出或由細胞內鈣離子蓄池(Ca2+-stores)之吸放來達成。本論文的目的在於利用thapsigargin (TG)，一種不可逆性內質網鈣離子幫浦拮抗劑，來探求所引發內質網之鈣離子蓄池排空並伴隨著細胞內鈣離子濃度變化後，對細胞的生長及分化的功能之影響。 內質網鈣離子蓄池調控細胞增殖(proliferation)之機制 我們發現處理TG或DBHQ，（另一種可逆性內質網鈣離子幫浦拮抗劑），來排空內鈣蓄池後，在C6膠原癌細胞之實驗中，並不會造成細胞的死亡，而是使得大部份細胞
的生長周期停止在G0/G1 phase，並促使細胞增加GFAP的表現，同時也使得細胞的形態由扁平圓狀轉變成較接近於分化之紡錘狀形態。根據我們的實驗結果指出，內鈣蓄池排空引發細胞停止增殖之訊息傳遞的可能機轉，推測是透過增加p21與p27蛋白(CDK inhibitors)的表現來抑制生長周期，但在我們所測定的C6細胞中mutant form p53 蛋白在控制組或任何處理組都沒有任何改變。相對地，許多控制細胞分裂周期的蛋白，如: CDK2, cdc2, cyclin C, cyclin D1, cyclin D3和PCNA其表現量亦隨著處理TG的時間而逐漸減少，此作用與TG或DBHQ而分別呈現不
可逆性或可逆性的關係，在經由沖洗後而仍然不表現或重新表現這些控制細胞分裂周期的蛋白。所以由這些結果指出，TG或DBHQ所引發內鈣蓄池的排空效應，能傳遞訊息來使得抑制細胞增殖的p21與p27蛋白之表現量增加，最後引起細胞增殖停止並伴隨著形態的改變。 內質網鈣離子蓄池控制細胞存活與TNF-產生之作用 另外在巨噬細胞株 RAW 264.7細胞之實驗中，我們發現細胞以TG處理後，有隨著濃度的增加來(10-800nM, IC50=200nM)造成細胞的死亡，而如果細胞以lipopolysaccharide (LPS)來處理並加入TG，可以發現很低的TG濃度就可以
引起細胞產生死亡現象(IC50=20nM)，並且經由 DNA ladder、flwocytometer分析或Hoechst 33258染色等實驗結果，皆可證明此細胞死亡是屬於細胞凋亡現象(apoptosis)。並且我們也可以偵測到caspase-1 (ICE cysteine protease)由不活化蛋白變成p20之活化蛋白，可見caspase的活化參與了引發細胞凋亡的過程。而當我們使用A23187或ionomycin，雖然可以如TG一樣使細胞內鈣離子濃度增加，但是並不能像TG一樣能在LPS活化之RAW 264.7細胞增加產生細胞死亡之現象。並且LPS所刺激產生的TNF-可被TG所加強而明
顯的增加，但是處理A23187或ionomycin皆沒有如此加強之作用。實驗結果也發現TG、A23187和ionomycin皆可以減少一氧化氮 (NO) 的產生。如果我們使用polymycin B，一種LPS接受體之拮抗劑，可以抑制TG加LPS所引發之細胞毒性和TNF-的產生，但加入TNF-抗體可以抑制TNF-的作用，卻無法減少細胞的死亡。而如果我們使用CHX來抑制蛋白質的轉譯或Acti. D來抑制基因之轉錄，結果顯示CHX可以抑制細胞的死亡和TNF-的產生，但是Acti. D無法減少細胞的死亡或TNF-的產生。所以這些結果指出，在RAW 264.7細胞中TG所關聯的胞內鈣離子蓄池在
調節細胞生存性與LPS所刺激產生的TNF-扮演著一個重要之角色。我們亦利用另外一種巨噬細胞株 J774細胞，來做相同之處理。結果發現TG (1-1000 nM) 對J774細胞皆沒有造成細胞死亡，但是有處理LPS的細胞卻與RAW264.7一樣，在低濃度的TG就會造成細胞的死亡。並且此種細胞死亡亦是細胞凋亡。而TG在此細胞對LPS刺激NO的產生是呈現增加的作用。我們亦有使用thioglycollate去取得腹腔巨噬細胞，此細胞對TG呈現抗性，而處理TG加LPS後，並不如RAW 264.7 或J774細胞產生大量細胞死亡。並且TG可加強LPS刺激下NO和TNF-的產生。
TG加薑黃素產生細胞毒性之作用 我們利用RAW264.7、J774、L929、C6和HL60等五種細胞株，先處理TG 使胞內鈣離子增加並排空胞內鈣離子蓄池內鈣離子，再處理薑黃素(curcumin)來觀察是否對細胞的存活性有何影響。結果顯示對TG敏感的細胞株RAW264.7和HL60，處理TG後再加入薑黃素可以非常明顯增加細胞的毒性，並且此種細胞死亡經由DNA ladder實驗，證明亦是細胞凋亡 (apoptosis)。而對TG呈現抗性的細胞株J774、L929、C6等細胞，在處理TG後再加入薑黃素，並無法有效促進細胞死亡。於是我們再探求TG加強薑黃素產生細胞毒性，是
否由於增加胞內鈣離子或排空胞內鈣離子儲存器內鈣離子所導致。RAW 264.7細胞以A23187和ionomycin處理來增加胞內鈣離子，再加入薑黃素，並無法如TG一樣可以增加細胞毒性。我們並且也發現對TG有抗性的細胞株，同樣地，對高濃度薑黃素所造成的細胞死亡亦呈現抵抗性。我們亦使用薑黃素的主要代謝物ferulic acid和vanillin與TG處理，但是它們並不如薑黃素可以引發細胞死亡。於是我們處理一些抑制劑看是否影響TG加薑黃素所造成之細胞毒性，結果顯示細胞內鈣離子chelator :BAPTA-AM可以增加細胞死亡，而CHX或Acti. D 皆無法抑制細胞死亡，但ruthenium re
d (粒線体吸收鈣離子抑制劑) 卻可明顯減少細胞死亡。綜合以上結果，我們推測TG是經由排空胞內鈣離子蓄池內鈣離子，促使粒線体大量的吸收鈣離子，當再曝露薑黃素後，導致細胞傷害而走上了細胞凋亡的途徑。