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類酯醇X受體的變異型對細胞色素3A4調控之研究

為了解決W223的問題，作者林雲冰 這樣論述：

類酯醇X受體 (pregnane X receptor, PXR) 是許多藥物代謝基因，例如細胞色素P450 3A4 (CYP3A4) 及人類多重抗藥性基因 (P-glycoprotein, P-gp)一個主要的轉錄調控因子。而PXR的基因多型性 (single nucleotide polymorphism, SNP) 則會影響個體之間CYP3A4及P-gp的活性差異。目前已有猶太人、非裔美國人及日本人報導PXR SNP的文獻，而我們也已找到在華人族群中一個新的基因型，Q158K。我們以等位基因PCR (allele-specific PCR, AS-PCR) 的方式篩選了451個華裔個體

，顯示了它的基因頻率為2.2%。利用CYP3A4啟動子報導基因的表現能力來評估此PXR變異型對CYP3A4表現的影響。結果顯示，在LS174T及HepG2細胞中，Q158K均對rifampin、paclitaxel、clotrimazole及nifedipine有降低CYP3A4 luciferase活性的作用。經由DNA親和性沉澱試驗 (DNA affinity precipitation assay, DAPA) 及電泳移動偏移分析試驗 (electrophoretic mobility shift assay, EMSA) 顯示Q158K的變異並不會改變PXR結合在CYP3A4啟動子序列

上的能力。哺乳類二合法試驗 (mammalian two-hybrid assay) 顯示Q158K在有配合基的存在下與SRC-1的結合能力下降，而且進一步以免疫共同沉澱試驗(co-immunoprecipitation assay) 也證明了原生型PXR在有rifampin的存在下，與SRC-1的結合能力增強，而Q158K並不會。投予細胞SRC-1質體則可提高Q158K對CYP3A4啟動子的轉錄能力。有趣的是，此Q158氨基酸位在PXR的配合基結合區 (ligand binding domain, LBD) 上，並不參與在ligand binding cavity上，但此位置卻影響了對CYP

3A4啟動子的轉錄能力。所以，單以X-ray crystallography的方式來了解PXR對於不同藥物的誘導作用似乎是不夠的。因此我們以error-prone PCR方法造成PXR隨機突變，再以CYP3A4 cell-based luciferase assay的方式，於不同配合基的誘導下，篩選出與原生型PXR差異頗大的變異株，並進一步探討這些變異株與它的coregulator之間的交互作用是否是調控了這些變異株特異性的主因。結果顯示，在Q158、W223、F257、I346及L424若有變異的話，皆會降低對所有藥物的CYP3A4 luciferase活性，而這些突變點也使得它們與coac

tivator (SRC-1) 的結合降低。L184及A244的突變點卻分別對rifampin具有不同的反應。CYP3A4 luciferase活性的結果與它們和SRC-1結合的結果相互符合。然而F257及I346的突變點均會使PXR不與SMRT結合，顯示PXR對於coactivator的結合是會因ligand及特殊位置的氨基酸來決定的。從我們的結果顯示，Q158K之所以在CYP3A4啟動子報導基因上有別於原生型的PXR是因為它與SRC-1的結合能力在有配合基的存在下比較弱。也由於PXR的配合基結合區是與SRC-1結合所必須的，所以我們預測在其他種族所找到的基因型 (D163G、A370T、R

381W及I403V) 也影響了PXR與SRC-1結合的能力，進而改變了CYP3A4啟動子報導基因的表現。