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血管再塑形在心血管疾病之角色-從飲食到基因調控之研究

為了解決modulation轉調的問題，作者陳其宇 這樣論述：

血管重塑是一個複雜的病生理過程，在心血管疾病的臨床表現中有著重要作用。重塑的一個重要概念是保持恆定血流。實驗和臨床觀察顯示，血管重塑與內膜中層增厚(intima-media thickening, IMT)和動脈粥狀硬化斑塊形成有關。受動脈粥狀硬化影響，血管壁上維持穩定環境的生理需求增加。為應對不斷增長的斑塊，血管壁會發生重塑以補償血流的變化。血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells, VSMC)在動脈粥狀硬化發展過程中調節血管壁重塑具有重要作用。我們希望通過這一系列研究，了解血管平滑肌細胞在心血管疾病中的作用。在研究的第一部分，我們研究了四個半LIM的結構蛋

白2 (four and a half LIM domain protein 2, FHL2)在血管重塑中的機制。FHL2是FHL基因家族的成員，它與富含膽固醇的飲食促進動脈粥狀硬化有關。然而，FHL2 蛋白對受到血流動力學改變之血管重塑的影響仍不清楚。在這裡，我們研究FHL2在受限血流誘導的動脈粥狀硬化模型中的作用。為了誘發體內血管內膜增生，我們對 FHL2+/+和FHL2-/-小鼠執行左頸動脈(left carotid artery, LCA) 部分結紮。在 FHL2-/-小鼠中p-ERK和p-AKT的表現下降。FHL2與AKT結合作用調節AKT磷酸化並導致Rac1-GTP失去活性。在人類

主動脈平滑肌細胞中降低FHL2表現能減少血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)誘導的ERK和AKT磷酸化。此外，FHL2表現量降低減少細胞骨架結構的變化並導致細胞週期停滯。我們認為FHL2 對於調節動脈平滑肌細胞功能至關重要，FHL2通過有絲分裂原活化蛋白(Mitogen-activated protein kinase, MAPK) 和 PI3K-AKT 機轉調節細胞增生和遷移，導致動脈壁增厚造成血管內膜增生。在研究的第二部分，我們探討攝入過多的氧化三甲胺(trimethylamine‐N‐oxide, TMAO)是否會造成血管發炎而促

進血管重塑。近來研究顯示，由於TMAO刺激血管發炎，因此被認定為是造成動脈粥狀硬化的危險因素。然而，TMAO對血管損傷後內膜增生的影響仍不清楚。我們在小鼠模型上，藉由餵食高含量的TMAO飲食，以更深入地了解TMAO在血管損傷中的機制。本研究是在小鼠模型上利用左頸動脈部分結紮以模擬急性血流改變。3,3-二甲基-1-丁醇(3,3-Dimethyl-1-butanol, DMB) 是膽鹼的一種結構類似物，用於競爭性結合以降低體內TMAO的濃度。將野生型(wild-type, WT)小鼠分為四組[常規飲食、高 含量TMAO飲食、高含量膽鹼飲食和高含量膽鹼飲食+ DMB] 以研究TMAO 升高及DMB抑

制效果對血管病變的影響。與對照組相比，餵食高含量TMAO 和高含量膽鹼飲食的小鼠顯著增加了血管內膜增生和晚期斑塊，而DMB治療減少了血管內膜和中層增生。此外，高含量TMAO和高含量膽鹼飲食造成結紮誘導的動脈彈性蛋白碎裂、增加巨噬細胞浸潤、細胞發炎因子分泌，並活化核因子活化B細胞κ輕鏈增強子(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB)和NLRP3發炎體。給予TMAO抑制劑DMB治療可以顯著減少了血管損傷、發炎體、內質網壓力和活性氧的表現。我們的研究結果顯示，TMAO升高會促進血管病變，而給予DMB可

以減緩血管重塑，在此說明了TMAO可以做為治療標的，來減緩動脈粥狀硬化與避免血管內膜再狹窄的理論基礎。調控血管重塑的過程涵蓋了內在的基因表達到外在的攝取物的影響，基因表達的調控協調重要的細胞過程，包括細胞增生、分化和發炎。血管滑肌細胞中的轉錄因子表達和細胞週期調節受FHL2的調節，且會隨著血管損傷而變化。 FHL2是否可以作為疾病生物標誌物將取決於更多不同疾病患者上的發現。微生物群的代謝物與疾病的危險因素之間存在相關性，除了腸道微生物群外，宿主遺傳、共同代謝和飲食也會對產生TMA和TMAO有影響。如果可以研究微生物群在調節TMAO濃度的具體作用及其飲食調節機制，將能夠成為改善患者預後的新治療目

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