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探討matriptase及其下游的HGF/c-Met訊息傳遞路徑對胃癌進程的影響

為了解決mt15分期的問題，作者鄭若涵 這樣論述：

胃癌（gastric cancer, GC）為全球十大癌症之一，其中90%以上為腺癌（adenocarcinoma）。當胃黏膜發炎未治療復原，可能會演變成癌前病變，包括胃部腸化生（intestinal metaplasia, IM）以及異常增生（dysplasia），進而走向癌症的發生。目前胃癌的預後仍然不佳，而癌細胞的生長、侵襲和轉移則是預後的關鍵，許多蛋白水解酶（protease）會在過程中扮演重要的角色。本研究要探討的matriptase為絲胺酸蛋白水解酶，在先前的文獻中指出，在許多癌症中，包括乳癌、大腸癌、前列腺癌、甲狀腺癌等，matriptase的表達以及活化態會增加，而matri

ptase活化後會促進細胞外基質的水解，並且活化肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor, HGF）及其接受器c-Met，進而促進癌症的進程；然而matriptase的活性會被抑制蛋白HAI-1所調控，但目前這些蛋白在胃癌中的表現以及調控機制還不是很清楚。因此本研究使用免疫組織染色（immunohistochemistry, IHC）來觀察matriptase、HAI-1以及c-Met在胃癌以及癌前病變中的表現，以及與胃癌細胞株AGS的生長、遷移、侵襲和凋亡的相關性，並且在細胞中加入PI3K抑制劑LY294002、EGFR抑制劑PD153035以及MEK抑制劑PD980

59，來對相關訊號傳遞路徑做進一步的探討。我們的結果發現：（1）與正常的胃黏膜組織相比，total matriptase、活化態matriptase以及c-Met在胃癌組織中表現會增加，而HAI-1在兩者間沒有顯著差異。（2）在胃部腸化生組織中發現，total matriptase、活化態matriptase、HAI-1以及c-met的表達均會增加。（3）活化態matriptase的表現會隨著胃癌進程而逐漸增加；相反的，HAI-1的表現會在癌前病變時顯著增加，並且隨著進程逐漸下降。（4）使用Kaplan-Meier plotter分析胃癌患者生存率發現，在分化不良的胃癌患者中，matripta

se高表達會有較差的生存率。（5）使用CRISPR將胃癌細胞株AGS的matriptase進行knockout後，發現並不會影響細胞的生長，但是會顯著抑制細胞的遷移和侵襲，並且細胞凋亡會增加，從免疫螢光染色的結果也可以看到，ki67的表現在基因剔除後沒有顯著差異，而MMP-9的表現在基因剔除後有明顯的下降。（6）挑選了幾個路徑的抑制劑對AGS細胞處理，結果發現在加入LY294002之後，matriptase的活化會顯著地受到抑制，因此我們認為matriptase的活化與PI3K路徑有關。

分子和臨床標誌對於手術切除後肝癌的預後角色

為了解決mt15分期的問題，作者蔡明釗 這樣論述：

肝細胞癌是一種侵襲性高的惡性腫瘤，即便是診斷為早期肝癌且接受根除性手術切除，術後 5 年復發率仍可高達 50%~60%，也因而伴隨著高死亡率。我們首先從分子生物學的角度來探討一個新的腫瘤抑制基因 Chibby 在肝癌中扮演的角色。接著我們從臨床角度分析比較兩種一線的 B 型肝炎口服抗病毒藥物，ETV 以及 TDF，他們對於肝癌復發的抑制效果。首先，在分子生物學研究上探討 Chibby 蛋白在肝癌裡的角色，我們發現比起配對的非肝癌正常肝臟組織，Chibby蛋白在肝癌組織的表達有意義的下降，並且 Chibby表達量與肝癌的惡性度成反比。此外，在 Chibby 低表達量的肝癌病患其肝癌復發率和總存

活率都較差。在與 β-catenin 的關係中，我們發現肝癌細胞核中β-catenin 高表達並且 Chibby 低表達在肝癌復發(p = 0.012)和死亡(p = 0.05)都是獨立危險因子。在體外細胞實驗發現肝癌細胞株的 Chibby抑制後，β-catenin 以及其下游標的蛋白 C-myc 以及 cyclin D1 蛋白的表達都被上調，從而促進細胞的增殖和侵襲。第二部分我們比較 B 型肝炎的第一線藥物治療對肝癌術後預後的影響。我們分析 219 名慢性B 型肝炎巴塞隆納分期早期肝癌(BCLC stage 0 or A)病患且接受肝癌切除。其中接受 ETV 治療有 146 位，接受 TDF

治療有 73 位。與 ETV治療組相比，TDF 治療有意義的減少肝癌的復發。進一步發現 TDF比起 ETV 在抑制肝癌的晚期復發更有意義，但在早期復發則無意義。結論， Chibby 蛋白在肝癌中扮演抑癌的角色。組織中 Chibby 低表達與晚期肝癌和腫瘤分化差有關，並且可用於預測肝癌術後的復發以及死亡率。在慢性 B 型肝炎肝癌病患腫瘤切除後，TDF 比起 ETV有意義的抑制肝癌復發，特別是在肝癌的晚期復發。