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評估懷孕期間患有高血壓的孕婦使用鈣離子阻斷劑與胎兒發生不良反應之風險

為了解決2006 Previa的問題，作者林昀儒 這樣論述：

研究背景懷孕期間，高血壓疾病是導致孕婦與胎兒死亡主要的原因。臨床指引建議：若孕婦發生高血壓疾病應給予藥物治療。考量降血壓藥物時，鈣離子通道阻斷劑(Calcium channel blockers, CCBs)能有效地下降孕婦血壓。然而，過去有研究發現孕期使用鈣離子通道阻斷劑會增加胎兒發生不良反應的風險，但在其他研究中，也曾發現兩者無顯著相關。至今，鈣離子通道阻斷劑與胎兒發生不良反應之間相關性仍是未知。因此，本篇研究著重於建立孕婦於懷孕期間使用鈣離子通道阻斷劑與胎兒發生不良反應之間的相關性，其包含胎兒早產、先天性畸胎、小於妊娠年齡、低出生體重、極低出生體重、超低出生體重。研究目的本篇研究目的包

括：1.評估台灣患有高血壓疾病的孕婦在懷孕時使用鈣離子通道阻斷劑的盛行率及使用情況2.評估患有高血壓疾病的孕婦在懷孕時使用鈣離子通道阻斷劑與胎兒發生不良反應之間的相關性3.評估患有高血壓疾病的孕婦在懷孕時使用Nifedipine相較於使用Labetalol，與胎兒發生不良反應之間的相關性研究方法本研究為回溯性世代研究，資料來源為台灣衛生福利部之衛生福利資料科學中心的台灣全人口檔與出生通報檔。研究族群為18至49歲之孕婦，且於2009年至2017年有第一活產單胞胎之紀錄。第一研究目的納入於孕期間有高血壓疾病診斷的孕婦；第二研究目的為評估鈣離子通道阻斷劑與胎兒發生不良反應間的相關性，在孕前有過高血

壓診斷或使用過高血壓藥物會被排除。另外，孕期間轉換過不同鈣離子通道阻斷劑、使用注射型鈣離子通道阻斷劑、使用致畸胎藥物的人也會被排除。最後，為避免適應症干擾(Confounding by indication)，第三研究目的使用活性對照組研究設計(Active comparator design)。第一個研究目的中，會呈現台灣孕婦於2009年至2017年使用鈣離子通道阻斷劑的盛行率；另外，也會探討在懷孕不同分期使用鈣離子通道阻斷劑的情況。第二個研究目的中，實驗組的定義為孕婦於孕期間有高血壓疾病且至少使用過一次口服的鈣離子通道阻斷劑；對照組則為孕婦於孕期間有高血壓疾病但沒有使用過任何鈣離子通道阻斷

劑。研究結果為胎兒的不良反應，包含胎兒早產、先天性畸胎、小於妊娠年齡、低出生體重、極低出生體重、超低出生體重。若胎兒出生一個月內有相關診斷，則視為不良反應發生。統計分析的部分，使用邏輯斯回歸分析(Logistic regression analysis)來評估藥物與胎兒發生不良反應之間的相關性。使用傾向分數配對法(Propensity score matching)平衡兩組間的干擾因子。第三個研究目的中，使用活性對照組研究設計(Active comparator design)來消除適應症干擾(Confounding by indication)。實驗組為Nifedipine，對照組為Labe

talol，兩者分別為鈣離子通道阻斷劑與乙型交感神經阻斷劑中，第一線且最常使用於治療孕婦高血壓疾病之藥物。實驗組的定義為孕婦於孕期間有高血壓疾病且至少使用過一次口服的Nifedipine；對照組則為孕婦於孕期間有高血壓疾病且至少使用過一次口服的Labetalol。研究結果的定義與第二個研究目的相同。研究結果第一個研究目的中，共納入25,280位在2009年到2017年期間患有高血壓的孕婦。在2009年到2017年期間，孕婦使用鈣離子通道阻斷劑的盛行率約保持在24%到30%。在所有的鈣離子通道阻斷劑中，Nifedipine為最常開立的處方藥物。在懷孕不同分期，鈣離子通道阻斷劑最常使用於第三孕期。

此外，隨著孕期進展，Nifedipine處方有增加的趨勢。第二個研究目的中，使用傾向分數配對法(Propensity score matching)後，相較於沒有使用的孕婦，使用鈣離子通道阻斷劑的孕婦發生胎兒早產(adjusted odds ratio [aOR]: 1.47; 95% confidence interval [CI]: 1.21-1.79)、小於妊娠年齡(aOR: 1.24; 95% CI: 1.11-1.38)及低出生體重(aOR: 1.31; 95% CI: 1.15-1.48)的風險顯著較高。在次分析中，進一步探討使用Nifedipine與胎兒發生不良反應之間的相關性。

使用傾向分數配對法(Propensity score matching)後，相較於沒有使用的孕婦，使用Nifedipine的孕婦發生胎兒早產(aOR: 1.54; 95% CI: 1.25-1.90)、小於妊娠年齡(aOR: 1.27; 95% CI: 1.13-1.44)及低出生體重(aOR: 1.44; 95% CI: 1.23-1.67)的風險顯著較高。第三個研究目的中，比較孕婦使用Nifedipine與孕婦使用Labetalol，兩組胎兒發生不良反應的風險。相較於使用Labetalol的孕婦，使用Nifedipine的孕婦發生胎兒早產、先天性畸胎、小於妊娠年齡、低出生體重、超低出生體重

的風險沒有顯著差異。 研究結論本研究發現孕婦使用鈣離子通道阻斷劑，會顯著增加胎兒發生早產、小於妊娠年齡與低出生體重的風險。若藥物治療為必要，應根據個人狀況選擇Nifedipine或Labetalol治療孕婦高血壓。當處方藥物時，醫療人員應小心監測孕期中的高血壓狀況與藥物使用情形，以避免胎兒發生不良反應。

以混合淋巴球反應的實驗模式研究 雙酚A (BPA)對滋養層細胞的影響

為了解決2006 Previa的問題，作者林㛄廷 這樣論述：

胎盤滋養層細胞 (trophoblasts)在母胎介面 (maternal-fetal interface)是主要維持免疫平衡的調節細胞，當同種異源 (allogenic)的胎兒被母體免疫系統視為外來刺激時，滋養層細胞則會發揮出免疫耐受 (immune tolerance)的功能。此外，也有許多研究指出滋養層細胞會受到環境內分泌干擾因子 (endocrine-disrupting chemicals, EDCs) 雙酚Ａ (bisphenol A, BPA)的影響，導致過度的免疫混亂的發生。然而，在胎盤免疫微環境中，滋養層細胞和蛻膜免疫細胞群 (decidual immune cel

ls) 的交互作用是多個面向且十分複雜的。為了瞭解BPA對於滋養層細胞和蛻膜免疫細胞的影響，我們建立了混合淋巴球試驗 (mixed lymphocyte reaction, MLR)的實驗模式，希望能部分模擬母胎介面中同種異源性 (allogenicity)的免疫排斥， 同時觀察滋養層細胞調節免疫細胞的能力。實驗中我們利用BALB/c和C57BL/6雄性小鼠的脾臟樹突細胞 (splenic dendritic cells, DCs)和T細胞 (splenic T cells)作為刺激細胞 (stimulators)和反應細胞 (effectors)共同培養，再利用細胞流式儀 (flow cyt

ometry)和西方點墨法 (western blot)來觀察T細胞增生 (T cell proliferation)和分化 (T cell differentiation)，並且利用發炎蛋白抗體晶片 (inflammatory antibodymembrane array)和ELISA來評估細胞激素的分泌 (cytokine profile)，藉此確認免疫微環境是傾向促發炎或抗發炎的組成。其中，我們會於MLR模式中分別加入人類胎盤滋養層細胞 (JEG-3)有或無經過BPA處理的條件培養基 (conditioned medium)，比較經過BPA處理後JEG-3細胞和正常的JEG-3細胞的差異

。 目前的實驗結果顯示，在MLR模式中，JEG-3細胞的條件培養基可以顯著地抑制T細胞的增生，並促進具有免疫抑制特性的第二型輔助性T細胞 (helper T cell type 2, Th2) 和調節性T細胞 (regulatory T cell, Treg)之分化；反之經過BPA處理後的JEG-3條件培養基，則會顯著地促發T細胞的增生，並且進一步顯著抑制免疫抑制型細胞的分化。而在ELISA的結果中顯示，經過BPA處理後的JEG-3條件培養基在MLR模式中會顯著增加CCL9、IFN-γ的分泌。依據實驗結果，我們認為BPA可能影響滋養層細胞免疫耐受的能力，並且使母胎介面的免疫微環境傾向促發

炎的組成，而找出BPA和懷孕併發症之間的關聯性仍需要更多實驗來證實。