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中草藥及天然或合成化合物對阿茲海默氏症細胞與動物模式的治療效用

為了解決VW 508 509的問題，作者邱雅貞 這樣論述：

阿茲海默氏症(AD)是有關漸進性認知衰退和記憶力喪失的疾病， 也是最常見的一種老人痴呆症，病理學上病徵之一是由 β-澱粉樣 (Aβ)沉積物組成的老年斑。研究發現，腦中的 Aβ 堆積會造成氧化壓 力和發炎損傷，進而導致神經細胞凋亡及認知功能失調。有鑑於 此，尋找可能減少 Aβ 聚集的方法，可能有效治療 AD。本研究檢視 中藥脹果甘草(G. inflata)及其活性成分甘草查爾酮 A (Licochalcone A)、甘草素(Liquiritigenin)，和本校化學系姚清發老師提供的合成化 合物 NC009-1，抑制 Aβ 聚集的情形及神經保護性。誘導性 Aβ-GFP 293 細胞、硫黃素 T

(Thioflavin T)或 DPPH 清除自由基試驗結果顯 示，脹果甘草/活性成分和 NC009-1，皆可抑制 Aβ 蛋白聚集和相關 聯的氧化壓力。此外，LPS/IFN-γ 刺激發炎的小鼠 BV-2 微膠細胞試 驗顯示，脹果甘草/活性成分可減少 BV-2 的發炎反應，來達到抗發 炎的效果。另外，誘導性 Aβ-GFP SH-SY5Y 細胞試驗結果顯示，脹 果甘草/活性成分和 NC009-1 可抑制乙醯膽鹼酶(acetylcholinesterase) 活性、增強 SOD2 表現、及/或促進神經突生長。為瞭解脹果甘草/活 性成分和 NC009-1 對細胞保護的分子機制，以抗體或 PCR 矩陣

，檢 測 Aβ-GFP SH-SY5Y 細胞中，與細胞凋亡相關蛋白或阿茲海默氏症 相關基因的表現。結果發現，脹果甘草/活性成分可減緩 BCL2 的下 降，並減低 IGFBP2 的上升、凋亡蛋白酶 3 的切割、BAD 及 BAX 的量，來保護 Aβ-GFP SH-SY5Y 細胞免於 BV-2 制約培養液誘導的 細胞死亡。然而 NC009-1 在 Aβ-GFP SH-SY5Y 細胞中，可正調控 APOE 和 TRKA 的表現。在鏈脲佐菌素(Streptozocin)誘導高血糖的 PS1M146V、APPSwe 和 TauP301L 三基因(3×Tg) AD 轉殖鼠的實驗中， NC009-1 並可挽

救 APOE 和 TRKA 的減少，降低海馬迴及腦皮層中 Aβ 及 Tau 的量，及減緩認知缺失。這些研究結果指出，脹果甘草/ 活性成分與 NC009-1 可能作為 AD 的治療策略。

人類免疫缺陷病毒第一型轉架蛋白p6pol 在調控病毒蛋白酶活化過程中的角色

為了解決VW 508 509的問題，作者于福賢 這樣論述：

中文摘要人類免疫缺陷病毒蛋白酶(HIV-1 protease, PR)是病毒基因轉錄時，藉由核醣體框架轉移， 製作出前趨蛋白 Pr160 gag-pol中 pol基因轉錄的產物。 蛋白酶的功能在病毒出芽釋出後以雙體形式調控病毒的成熟化， Gag-Pol 蛋白雙體化被認為是促使內嵌蛋白酶形成雙體並活化的關鍵，然而蛋白酶若提早活化會造成 Gag蛋白過度切割使病毒顆粒的產量大幅減低。 位於蛋白酶上游的框架轉移區又被稱做 p6pol或 p6*，被認為具有預防蛋白酶提早活化的功能以確保病毒生成，但是針對這一假說的研究卻被基因結構所限制(p6*和 p6 gag具有部分重疊的閱讀框架)。為了克服此限制以釐

清 p6*調控蛋白酶活化而不影響 Gag 蛋白閱讀框架， 我們建構了一系列具有一對蛋白酶的 Gag/Gag-Pol 表現載體，並將成對蛋白酶間的p6*保留或刪除以觀察因 Gag 蛋白過度切割而削減病毒生成。 當 p6*置入成對蛋白酶之間確實降低了 Gag 蛋白的過度切割，再者將成對蛋白酶中任一改變為非活化型蛋白酶也會明顯地降低 Gag 蛋白過度切割； 另外我們也觀察到若是移除成對蛋白酶間的 p6*則會減低 Gag 蛋白的切割效率。 接著我們根據 Dp6*PR 為原型設計了一系列的基因結構表現載體(Dp6*PR 表現載體是將 Pol 蛋白融合到非活化型蛋白酶後方， 且能夠表現適當的病毒組裝與活化

)， 結果顯示刪除活性蛋白酶旁的 p6*會讓蛋白酶切割能力顯著降低。 我們更進一步將 leucine zipper(LZ)易結合雙體序列放入被刪除的 p6*位置， 觀察到病毒顆粒無法生成的結果，使人聯想到 LZ 的置入促使蛋白酶雙體化進而提早活化。 另外也觀察到僅保留 p6*末端的四個胺基酸與蛋白酶連接即可有效的恢復病毒生成，且 Gag 切割狀態與野生型病毒相似。為了闡明 p6* C 端殘基減緩 LZ 引起的 Gag 蛋白過度切割，我們建構一系列具有置換性突變以阻斷 p6*/PR 切割位點的表現載體，觀察到具有四個胺基酸的情況下，阻斷 p6*與蛋白酶間的切割並無法顯著地降低 LZ 所造成的 G

ag 切割，這一結果也暗示了 LZ 雙體化能力連帶使得蛋白酶形成雙體並加強蛋白酶活化，10甚至在蛋白酶前驅物狀態下(蛋白酶與其 N 端殘基相連)也能誘發相當程度的酵素切割活性。 在移除 p6*區域的表現載體也觀察到， P3 位置上單一脯胺酸置換消除調控病毒成熟化的能力，此結果更強調了 p6* C 端殘基調控蛋白酶活化的重要性。目前於病毒組裝過程中 p6*延緩蛋白酶活化的假說仍缺乏支持性的證據，我們的研究結果發現以 LZ 置換 p6*使 Gag 蛋白過度切割造成病毒組裝遭到破壞，然而在刪除區域裡僅保留 p6* C 端的四個胺基酸足以觀察到蛋白酶隨病毒釋出 ，和抵銷 LZ 引起的 Gag 蛋白過度

切割，因此證明了 (i )p6*藉由預防蛋白酶提早活化來確保病毒的組裝， (ii)p6* C 端四個胺基酸是調控蛋白酶活化的關鍵。關鍵字： 人類免疫缺陷病毒第一型， 病毒成熟化， 蛋白酶，核醣體框架轉移，轉架區域(p6pol 或 p6*)， 亮氨酸拉鏈，四胜肽