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阿斯匹靈對於年齡相關性黃斑部病變的風險

為了解決GP125 幾匹的問題，作者李婉如 這樣論述：

研究背景：年齡相關性黃斑部病變 (AMD) 是先進國家裡面造成視力永久損害的第一名原因；在某些病人中，AMD進展相當緩慢，因此視力損傷會在很長的一段時間以後才發生，相對的在另外一些病人，可能單眼或是雙眼中央視力損傷卻會突然急遽的發生。隨著時間過去，這些本來模糊的地區可能變大且中央視力的空缺會慢慢進展，患有AMD的人看東西就沒有以前的銳利或是明亮。新生血管性年齡相關性黃斑部病變 (neovascular age-related macular degeneration, nAMD) 是裡面其中一個嚴重造成視力損傷的重要類別。nAMD主要的特徵在於眼睛視網膜黃斑部下方有新生血管的生成，造成附近的

小血管漏液、滲血，推擠黃斑部結構以後，形成黃斑部水腫，進而造成中央視力下降。nAMD的致病機轉目前未明，有研究指出它可能跟視網膜脈絡膜層 (choroidal layer) 的內皮細胞增加的補體沉積物有關，許多研究指出它跟心血管疾病相關，有nAMD的患者會比較高的機率產生心血管疾病，如：中風或心肌梗塞，或是比較年輕出現AMD疾病的患者將來產生心肌梗塞的風險較高，不過這些相關性尚未有一致性的看法，故本研究會以資料庫來探討這兩者之間的相關性。目前nAMD的治療方式雖然很多，即使最新的眼內玻璃體藥物注射 (intravitreal injection)也無法保證視力恢復，頂多只能維持住目前僅存的視力

。因此探討AMD的危險因子近年來成為研究者的重要方向：除了先天遺傳因素、年齡、抽菸、種族以外，是否仍有其他因素會增加AMD的風險，例如：藥物使用。雖然亞洲人的AMD發生率比起西方人來的低，但對於藥物使用與AMD的關聯性在這幾十年來一直備受爭議。阿斯匹靈 (aspirin) 是一個預防腦中風或其他心肌梗塞被廣泛使用的藥物，在沒有上述病史但有高風險之患者，例如：糖尿病、高血壓、高血脂的老年人，醫師會開立aspirin作為預防心血管疾病的藥物。然而aspirin會產生一些出血性的副作用，最為人所知悉就是胃出血，雖然此藥物可能可以減少心血管阻塞疾病之發生，但是對於眼部，尤其是視網膜的黃斑部，是否會跟胃

出血一樣，造成AMD的發生率增加，值得探討。研究目的： 我們想要探討新生血管性年齡相關性黃斑部病變與心血管、腦血管疾病的關係，進而研究使用阿斯匹靈的患者與沒有使用的患者，對於黃斑部病變是否有增加的風險。以下分成三個部分：(1) AMD是否跟心血管疾病，如：中風與心肌梗塞有高度相關？(2) 在心肌梗塞患者族群裡，使用阿斯匹靈者是否會有較高風險產生黃斑部病變？(3) 在一般族群裡，使用阿斯匹靈的人跟沒有使用的人，兩組發生黃斑部病變風險是否不同？研究方法： 首先本研究利用台灣健保資料庫中的百萬人抽樣檔，從2000年到2010年，選取有nAMD診斷的門診病人為研究對象，進行世代研究。指標日期

(index date) 就是在門診有nAMD診斷的日期，對照一組沒有nAMD的族群，比較兩族群產生心肌梗塞或腦中風事件的風險。接著我們從2000年到2008年，選擇患有心肌梗塞以後的患者，進行巢式病例-對照研究 (Nested Case-Control Study)，其指標日期定為發生nAMD的日期，回溯比較病例組與對照組使用阿斯匹靈的時間，是否用藥越久者產生事件的風險較高。此外，我們也從2000-2013台灣健保資料庫中的百萬人抽樣檔，設定一個回溯性的世代研究，比較有使用阿斯匹靈的患者與未使用者，產生黃斑部病變的風險性。在這個研究裡面，除了應用傳統的多變項Cox回歸分析以外，亦根據傾向分

數 (propensity score) 進行基本病史配對後，再比較兩個世代產生黃斑部病變的風險。結果： 在研究的第一部分裡面，我們發現nAMD是腦中風的ㄧ個危險因子。我們所收集的931位nAMD患者，與對照組9,246人比較，在nAMD這一組裡面每1000個人年有16.25次的stroke發生率，相較於沒有nAMD這組，為11.42 (p〈0.05)；經過多變量分析，發現有nAMD的患者，有較高的風險產生腦中風（風險比值1.30，95%信賴區間1.01 – 1.68），其中又以出血性中風（風險比值1.70，95%信賴區間1.03 – 2.83）為主；兩組相比起來在阻塞性中風、心肌梗塞、中風

加上心肌梗塞、所有死亡率等，均沒有顯著差異。 第二部分的nested case-control研究，案例組有104位，對照組有2,080位，其中以男性居多 (68.27%)。此研究將兩組使用阿斯匹靈的時間分隔成使用0.5年內、0.5-1.5年、1.5年-2.5年、大於2.5年這四個時段，在案例組 (case) 裡分別有22、25、25、32人，其對照組 (control) 裡有851、411、388、430人，我們使用logistic regression去比較case與control兩組間的勝算比，發現雖然沒有達到統計上的意義，但使用阿斯匹靈越久的時間，點估計值會越大。 第三部分的研究，

研究中包括204,085位使用阿斯匹靈的患者，與478,048位沒有使用的患者相比，在aspirin使用者裡面，男性患者比例 (50.91%) 較高於女性 (49.09%)；使用單變量 (univariate) 分析之後，研究中顯示出aspirin user比non-aspirin user有較高的風險產生AMD（風險比值2.85，95%信賴區間2.75 – 2.96）；使用多變量 (multivariate) 分析，也是有較高的風險（風險比值2.54，95%信賴區間2.44 – 2.65）。有鑑於兩組的比較，在共病或是藥物使用史上面，都有相當大的歧異度，因此我們又採用傾向分數配對 (Prop

ensity score matching）之方式配對兩組的共病和使用藥物，兩組各有174,129個患者，其風險比值為2.38，95%信賴區間2.25 – 2.52；接下來研究中也使用了inverse probability of treatment weighting 方法來比較兩組之風險，最後仍顯現出類似的結果（風險比值1.78，95%信賴區間1.73 – 1.82）。結論： 本研究發現nAMD是腦中風的ㄧ個危險因子，尤以出血性中風為要。在MI之後的患者，使用阿斯匹靈者，可能發生AMD的風險比沒有使用者來的高，尤其使用時間久，風險更為明顯。相較於未使用者，阿斯匹靈使用者有較大的風險產生A

MD。

製備包覆靛氰綠及阿黴素之聚乳酸甘醇酸-聚乙二醇交聯標靶奈米粒子用於乳癌光/化學治療之研究

為了解決GP125 幾匹的問題，作者張達盛 這樣論述：

本研究以微乳液法製作包覆抗癌藥物阿黴素(Doxorubicin)與光敏試劑靛氰綠(Indocyanine Green；ICG)之聚乳酸甘醇酸(Poly(Lactic-co- Glycolic Acid)；PLGA)-聚乙二醇(Polyethylene glycol；PEG)並於表面接枝人類上皮生長因子2(human epidermal growth factor receptor 2；HER2)單株抗體之新穎生物可降解性標靶奈米藥物載體(HER2-target ICG-DOX-Loaded PLGA-PEG Co-polymeric Nanoparticles;；HIDPNPs)，並測試該載

體對於乳癌細胞進行複合式癌症治療之可行性。本研究首先以傅立葉轉換紅外線光譜儀與核磁共振儀確認PLGA及PEG共聚高分子合成效果，完成載體製備後再以螢光表現抗體及BCA蛋白質檢測證明HER2抗體於產品表面之存在與生物活性。經過動態光散射儀器分析HIDPNPs之平均粒徑與表面電位分別為266  4.3 nm和-12  4.48 mV；對於DOX及ICG的包覆率分別約為35%及79%；包藥率則分別約為0.15%及0.34%。再由UV-Vis分光光度計分析降解率得到48小時內HIDPNPs在4℃及37℃環境下所包覆的ICG降解率比單純溶解於水中之ICG分別低11%及54%；48小時內HIDPNPs

在4℃及37℃環境的DOX釋放率分別為13%及26%。以激發波長808 nm搭配強度為 6 W/cm2的近紅外光雷射照射HIDPNPs奈米載體，結果發現ICG包覆濃度大於1μM下照射90秒內溶液溫度上升超過40℃並且可維持高溫長達5分鐘，另外藉由SOSG檢測單態氧濃度發現於5分鐘內的單態氧生成量和HIDPNPs的濃度成正比關係，在包含相等於4μM ICG的HIDPNPs其單態氧生成量比在相同濃度下單純ICG水溶液高出約3倍。藉由偵測被細胞攝取後的HIDPNPs其所發射的ICG螢光強度發現MDA-MB-453(HER2+)的螢光值明顯大於MCF-7 (HER2-)，如此證明了HIDPNPs

對HER2表現的細胞具有主動靶向的功能。將HIDPNPs和MDA-MB-453乳癌細胞而共同培養12小時再以近紅外光雷射照射5分鐘後，經由計算得知包覆4μM ICG及3μM DOX的HIDPNPs之毒殺細胞效率比單純使用ICG或DOX分別高了1.5 (P < 0.05)及2.6 (P < 0.05)倍，此一結果證明HIDPNP可以有效的減少化療劑量並且搭配光療法以增加或維持乳癌治療效果，因此有望發展成為一種治療癌症的材料。