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中藥複方製劑芍藥甘草湯和Coumarin-chalcone衍生物在Tau蛋白易聚集表現之阿茲海默氏症細胞模式中之療效

為了解決bt601神胎的問題，作者林德嫻 這樣論述：

阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease, AD)為一種進行性且不可逆的神經退化性疾病，受損的記憶和認知能力會逐漸失常最終造成身體功能的完全喪失。AD病人腦中最主要的特徵為不正常的Amyoild β與Tau蛋白聚集形成的老化斑塊(Senile plaque)和神經纖維纏結(Neurofibrillary tangles)。神經纖維纏結主要組成是高度磷酸化的Tau蛋白，而Tau蛋白的病變不僅在AD病人，也在許多Tauopathy中見到。在大腦中由於錯誤折疊形成的蛋白堆積，引發許多病理事件，例如氧化壓力、神經發炎，或是與神經細胞功能相關的訊息傳遞障礙，降低神經細胞存活。本篇研究主要是

利用人類胚胎腎細胞HEK-293和神經纖維瘤母細胞SH-SY5Y，表現易聚集特性的ΔK280 TauRD片段蛋白，作為評估中藥製劑芍藥甘草湯(SG-Tang)以及Coumarin-chalcone衍生物LM-021、LM-031和LMDS-1~4化合物，抑制蛋白聚集、抗氧化和神經保護性的情形。芍藥甘草湯製劑，由甘草與白芍以等比例製成，除了可有效降低以LPS/IFN-γ刺激後活化的BV-2微膠細胞所釋出的NO、TNF-α、IL-1β及IL-6等前驅發炎細胞因子外，並可抑制由於誘導表現ΔK280 TauRD蛋白而上升的BAD、BID、CASP3、CASP8和CYCS表現，來達到Tau蛋白聚集抑制和

神經保護性。其中LM-021除了本身有化學伴護活性可直接抑制ΔK280 TauRD的聚集外，還可透過PKA、CaMKII、ERK等路徑活化CREB和下游的BDNF、BCL2表現，來展現其神經保護之功能。接著在ΔK280 TauRD-DsRed SH-SY5Y細胞中，觀察到LM-031可提升HSPB1伴護蛋白表現以降低Tau蛋白的錯誤折疊，以及藉由活化NRF2/NQO1/GCLC和CREB調控之BDNF/AKT/ERK/BCL2路徑，來達到抑制細胞凋亡和促進細胞存活之效果。最後，因LM-031可提升CREB依存的BDNF表現，利用虛擬篩選找出LM-031類似化合物LMDS-1~4，並進一步以TR

KB與ligand作用的d5-domain (PDB 1hcf)，以分子模擬計算LM-031類似化合物與此蛋白片段的結合構形。細胞實驗結果顯示，LMDS-1和LMDS-2可經由TRKB/ERK和TRKB/PI3K/AKT訊息路徑，增加CREB磷酸化及其下游BDNF、BCL2基因表現。總結來說，本研究結果顯示芍藥甘草湯的抗氧化和抗發炎活性，可抑制神經細胞凋亡，在Tau蛋白聚集的細胞中展現其神經保護的能力，而Coumarin-chalcone衍生物LM-031、LM-021、LMDS-1、LMDS-2，具有活化HSPB1、NRF2及/或TRKB的作用，來降低Tau蛋白的錯誤摺疊、抑制細胞凋亡和促進

神經細胞存活。以上這些研究結果顯示了芍藥甘草湯和Coumarin-chalcone衍生物，應用在AD治療上的潛能。

產前雙酚A暴露與胎兒成長關係研究

為了解決bt601神胎的問題，作者陳姵蓉 這樣論述：

雙酚A (Bisphenol A, BPA) 主要是用於生產聚碳酸酯 (polycarbonate，PC)和環氧樹脂 (epoxy resin)的原料並廣泛的使用在日常生活用品中，例如飲料、食品金屬罐頭內襯、奶瓶、牙齒黏著劑、微波時所使用之聚碳酸酯容器等。雙酚A已被視為環境荷爾蒙，具有內分泌干擾作用，可能會導致對人體健康產生不良影響。已有研究指出，產前暴露於雙酚A與胎兒發育不良和出生結果有關，但以往研究結果並不一致。本研究目的為建立一孕婦世代研究，探討產前雙酚A暴露對胎兒成長發育和出生結果之相關性。收集孕婦妊娠三個時期的問卷、尿液和常規超音波檢查資料，以建立完整的孕婦暴露與胎兒生長資料，並於

產婦分娩時，收集新生兒出生資料，完整評估產前各孕程至生產時雙酚A暴露濃度與新生兒健康的關係，尿中雙酚A濃度定量方法是利用同位素稀釋法經固相萃取淨化及衍生反應後以UPLC/Q-TOF MS進行分析 。本研究共有201位孕婦參與，其中完整追蹤至分娩且為單胞胎的有162位。選取其中三期檢體收集完整且尿液量足夠的87位孕婦進行分析探討。87位單胞胎孕婦尿液雙酚A幾何平均濃度，經肌酸酐校正後，三期分別為0.17、 0.37、0.34μg/g cre.。以斯皮爾曼相關檢定分析孕婦三期尿液雙酚A濃度與其胎兒生長關係，結果發現，孕婦第一期尿液雙酚A濃度與19-21週時的頭骨橫徑(r=-0.23)和大腿骨長度(

r=-0.24)有顯著負相關。以邏輯斯回歸模式分析孕婦三期尿液雙酚A濃度與胎兒生長資料，在校正懷孕週數、胎兒性別、是否為第一次懷孕等變項之後，孕婦三期尿液雙酚A濃度與胎兒生長資料皆沒有達到統計上顯著相關。以廣義線性迴歸分析三期尿液雙酚A濃度與懷孕週數、孕婦體重變化及胎兒生長關係，結果發現，三期尿液雙酚A濃度與懷孕週數及孕婦體重變化沒有顯著的相關性，三期尿液雙酚A濃度與胎兒生長亦無顯著關係。但若以複回歸校正其他因子後，孕婦第三期尿液雙酚A濃度與新生兒頭圍(β=-0.52, p-value=0.04)有顯著負相關。以是否為初產進行分層分析發現，初產孕婦第二期尿液雙酚A暴露與新生兒體重(β=-304

.82, p-value=0.03)有顯著負相關。研究結果指出，產前暴露雙酚A可能影響胎兒生長與新生兒體重，雙酚A暴露對於初產婦可能比經產婦有較大的影響，另外也發現懷孕第二期可能為雙酚A暴露的關鍵時期。雖然先前的研究顯示相反的結果以及本研究樣本數的侷限性，在未來仍值得進一步去探討幼兒神經行為發展的相關機制及雙酚A暴露與孩童健康相關持續性追蹤。